רבי ישעיהו הלוי הורוביץ נולד בפראג המעטירה בשנת ה'שיח לבריאת העולם. אביו, רבי אברהם בן הרב שבתי שפטל הלוי היה גאון נודע ומחברם של מספר ספרים, ביניהם: יש נוחלין, עמק ברכה, חסד אברהם, בית אברהם".

ישעיהו הצעיר למד לראשונה תורה מפי אביו הדגול. מאוחר יותר עקרה משפחתו מפראג ועברה לקראקו, שבפולין ומשם ללובלין, שם למד ישעיהו בישיבתו המפורסמת של מהר"ם מלובלין. הוא נשא לאשה את חיה מויל, בתו של אחד מחשובי הפרנסים של קהילת וינה – רבי אברהם מויל.

רבי ישעיהו הלוי הורוביץ קיבל את הכינוי "השל"ה הקדוש" על שם ראשי התיבות של ספרו: שני לוחות הברית.
כבר בצעירותו הוא התפרסם כגאון גדול, השתתף בישיבות 'ועד ארבע הארצות' ונשא ונתן בהלכה עם גדולי וגאוני דורו. הוא כיהן ברבנות בערים דובנה, אוסטרהא, פויזן, קראקו, וינה ופרנקפורט. בכל המקומות הללו הוא עמד גם בראש ישיבה גדולה והעמיד תלמידים רבים לתורה ולתעודה.

כאשר גורשו יהודי פרנקפורט (בשנת ה'שעה), נטל השל"ה מקל נדודים והלך לגולה יחד עם קהילתו. מאוחר יותר, באותה שנה, הוא נתקבל כרב ראשי בפראג, שם כיהן במשך שבע שנים. בתחילה הוא כיהן לצד רבי אפריים לונטשיץ, מחבר הספר "עוללות אפרים" וכאשר הלה נפטר, נשאר הרב הורוביץ רבה הראשי של פראג.

בתפקידו זה שימש השל"ה עד שעלה לארץ ישראל בשנת ה'שפא. הייתה זו משאת נפשו של השל"ה זה זמן רב לבוא ולהתיישב בארץ הקודש. אולם רק אחרי שאשתו הרבנית חיה נפטרה הוא החליט למלא את משאלת לבו ולעלות ארצה. הוא ויתר על משרתו המכובדת, נפרד לשלום מבניו ונכדיו ויצא לדרך הארוכה והקשה. במיוחד קשתה עליו הפרידה מבנו האהוב, רבי שפטל, שנודע אף הוא כגדול בתורה.

בדרכו לארץ ישראל התעכב השל"ה בוונציה וכן במקומות אחרים, בהם הוא נתקבל בכבוד גדול ע"י נציגי הקהילות היהודיות השונות. בערב שבת פרשת "ויצא", בשנת ה'שפב הגיע השל"ה הקודש לעיר הקודש ירושלים. הקהילה האשכנזית קיבלה אותו כרב וערכה לכבודו קבלת-פנים נלהבת ביותר.

כאן בארץ-ישראל הוא ערך את סידורו המפורסם "שער השמים". הוא נתן לסידורו שם זה, היות ושמו "ישעיהו" בגימטריה "השמים" וכן בגלל שבשבוע שבא לירושלים קראו בתורה את פרשת ויצא, בה אמר יעקב אבינו: "וזה שער השמים".

סידורו זה נדפס לראשונה ע"י נינו של השל"ה הרב רבי אברהם בשנת תע"ז וזכה להסכמות מגדולי ישראל כמו הב"ח, תוספות יום-טוב ואחרים מגדולי גאוני הדור. שנתיים אחרי בואו לארץ ישראל פרסם השל"ה את ספרו הגדול "שני לוחות הברית", על שמו הוא נודע בשם השל"ה הקדוש.

שנת בואו של, השל"ה לארץ ישראל הייתה שנת שמיטה. בהתחשב עם העובדה כי השנה הקודמת הייתה שנת בצורת. היו כאלו שחיפשו עצות כיצד להקל על שמירת דיני השמיטה; אולם השל"ה לא רצה להקל ולא שם לבו לקשיים הגדולים.

בתקופה הראשונה בה שהה השל"ה בירושלים היה המושל, אחמד פחה, אדם ישר והגון שנהג שנהג את משרתו הרמה בהגינות והתחשבות בצרכי התושבים ומצב היהודים בעיר היה שפיר. אולם בשנת ה'שפה תפס את השלטון בעיר ערבי עשיר גס-רוח (שמו אבן פרוך), ששיחד את המושל הכללי בדמשק וכך "קנה" לעצמו את השלטון על עיר הקודש. הוא היה עיוור בעין אחת ואיש רע ובליעל, אכזרי בטיבעו, שעינו (האחת) על בצעו והיה מסוגל לעשות הכל כדי לגרוף יותר ויותר כסף לכיסו.

הוא נכנס לירושלים בלווית 300 אנשים מזויינים ותפס את השלטון בכח הזרוע, אחרי שקודם לכן הבטיח לעצמו את תמיכת המושל הכללי. הוא החל לעשות צרות ליהודים ונקט בכל האמצעים הפסולים כדי לסחוט מהם כספים. בשבת אחת הוא שלח את קלגסיו לשני בתי הכנסת הגדולים, לספרדי ולאשכנזי, ועצר 15 רבנים ביניהם גם השל"ה הקדוש, המושל האכזרי תבע סכום כסף גדול לשחררם והעצורים ישבו בכלא שבועיים ימים עד שנאסף הכסף והם שוחררו בערב ראש השנה.

כשהם חשים לא בטוחים בירושלים, נמלטו השל"ה ועוד מספר נכבדים יהודים לצפת והתיישבו בה. מאוחר יותר עבר השל"ה לטבריה, שם סיים את חיבורו הגדול אותו שלח לבניו בפראג. כעבור שלש שנים הוא נפטר בטבריה בגיל שבעים לחייו. לפני הסתלקותו הוא ציוה שיכריזו בכל בתי הכנסת ובתי המדרשות של טבריה את ההכרזה הבאה: "להוי ידוע שנפטר רבי ישעיהו סג"ל הורוביץ והוא ציוה שלא יספידוהו רק יאמרו מספר סליחות בימי השבעה וביום השנה לפטירה". השל"ה הובא למנוחות בטבריה ומקום מנוחתו ליד קברותיהם של רבי יוחנן בן זכאי והרמב"ם.

את ספרו "שני לוחות הברית", כתב השל"ה לבניו ולנכדיו. בנו הרב שבתי (היה ידוע יותר בכינויו ר' שפטל), שהיה הרב הראשי של פוזן והסביבה, הוציא לאור את הספר בשנת ת"ח בצירוף חיבורו "ווי העמודים". כעבור חמישים שנה, בשנת נח"ת (שנת הולדתו של הבעש"ט) הודפס הספר שנית, שוב באמסטרדם והפעם באותיות מאירות עיניים. מהדורה זו נפוצה בטפסים רבים ונתקבלה ברצון על ידי חוגי הלומדים.

צפת וטבריה היו בימים ההם מרכזי הקבלה, אשר לימודה נפוץ ע"י האר"י הקדוש, תלמידו רבי חיים ויטאל, רבי יוסף קארו (מחבר "בית יוסף" והשו"ע) ומקובלים גדולים אחרים בני דורם. גם השל"ה הקדוש התמסר ללימוד הקבלה ופנימיות התורה שישה יסוד לחיבורו הגדול.

הספר "שני לוחות הברית" מכיל הסבר על יסודות התורה וקיום המצוות, השבת ומועדי ישראל וכן שאר הענינים הקשורים בקיום היהדות. הספר מלא רוח חכמה ויראת-שמים, חסידות ומוסר, אהבת השם, אהבת התורה ואהבת ישראל. תוכנו התורני המקורי של הספר נשקף בשמו – שני לוחות הברית, בהם מקופלת כל התורה כולה.
מלבד השל"ה והסידור עם הפירושים והטעמים, חיבר רבי ישעיהו הלוי הורוביץ, שורה של ספרים אחרים, ביניהם את "ספר מצוות התפילין".

השפעת השל"ה על הקהילות בהן חי ופעל הייתה גדולה. הוא העמיד אלפי תלמידים והרביץ תורה לבני דורו.